Bệnh viện này ban đầu là một phòng khám được xây dựng vào năm 1914 dành cho người Việt lúc bấy giờ, theo quyết định của Hội đồng thành phố Sài Gòn. Năm 1935, chính quyền lại quyết định xây mới phòng khám với quy mô lớn hơn. Công trình có kinh phí xây dựng là 185.000 piastre, hoàn thành năm 1939 và được đặt tên là Polyclinique Dejean de la Bâtie (theo tên của vị bác sĩ thành lập phòng khám). Tuy nhiên người dân còn gọi là nhà thương Chú Hỏa, do gia đình ông Hứa Bổn Hòa cũng có đóng góp một phần kinh phí xây dựng.[5][6]

Năm 1955, chính quyền Việt Nam Cộng hòa đổi tên thành Bệnh viện Sài Gòn (cũng được gọi là Bệnh viện Đô thành). Tính đến năm 1971, Bệnh viện Sài Gòn có 10 khu: ngoại chẩn, nội khoa, nha khoa, ngoại khoa, giải phẫu, tai mũi họng, mắt, quang tuyến, thí nghiệm và ngân hàng máu, tiếp liệu y dược cụ.[7]

Năm 1985, Bệnh viện Sài Gòn sáp nhập với Trạm vận chuyển cấp cứu và lấy tên là "Trung tâm Cấp cứu Thành phố" theo quyết định của Ủy ban nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh. Đến năm 1999, trung tâm cấp cứu được chuyển về Bệnh viện Trưng Vương[lower-alpha 1], Bệnh viện Sài Gòn trở lại là bệnh viện đa khoa cho đến nay.[8][9]